引言

• 磺达肝癸钠使用现状
  • 国内外适应症差异大
  • 临床超说明书用药及不合理用药常见
• 血栓栓塞性疾病现状
  • 高致残率和死亡率
  • 主要类型：静脉血栓栓塞症（VTE）、动脉血栓栓塞症
• 抗凝药物分类
  • 胃肠外抗凝药：肝素类
  • 口服抗凝药：维生素K拮抗剂等
  • 新型口服抗凝药（NOACs）
• 磺达肝癸钠特点
  • 合成的Xa因子选择性抑制剂
  • 独特抗凝活性和较长半衰期
  • 国内外批准适应症和禁忌症不同

指南范围与目的

• 为医护人员提供临床使用建议
• 涵盖VTE防治、围手术期预防等多方面
• 促进全球合理使用
• 为临床药师和临床医生使用磺达肝癸钠治疗血栓栓塞性疾病提供参考

指南方法

• 遵循WHO指南制定手册
• 满足AGREE II和RIGHT标准
• 临床问题确定
  • 检索相关指南和系统评价，初步确定11个关键问题
  • 两轮德尔菲法问卷调查确定最终12个问题
  • 多源检索中英文文献，确定纳入研究
• 证据质量评估
  • 采用多种工具评估不同类型研究
  • 用GRADE方法分级证据质量
  • 确定推荐强度为强或弱
• 指南推荐形成
  • 专家小组基于证据和成本效益提出建议
  • 三轮德尔菲法问卷调查修订建议
  • 专家讨论达成共识确定最终17条推荐
• 指南外部评审
  • 外部评审组审查建议
  • 专家小组讨论反馈并修订
  • 提交指导组批准确定最终推荐
• 指南编写与更新
  • 按RIGHT标准编写初稿并提交审批
  • 计划3年内按国际指南更新方法更新
• 指南监督
  • 由三名方法学家监督制定过程
• 指南传播、实施与评价
  • 多渠道传播推广
  • 组织会议促进理解应用
  • 发布1年后评估传播和临床决策影响

指南概述与局限性

• 局限性：部分推荐因研究结果有限未达既定标准，需后续更新；非临床使用标准，仅作学术指导，无法律依据

主要疗效与安全性结局

• 主要疗效结局：术后第11天的静脉血栓栓塞症（VTE），通过双侧静脉造影检测到的深静脉血栓（DVT）、有症状的DVT或有症状的肺栓塞（PE）
• 主要安全结局：大出血

临床应用专家建议

VTE预防和治疗建议

• 血栓风险评估：手术用Caprini评分，内科用Padua评分，肿瘤患者用Khorana评分，高血栓风险、低出血风险住院患者可用磺达肝癸钠预防
• DVT治疗：前5 - 10天可使用，根据体重调整剂量；初始治疗可在DVT的前5 - 10天使用，尤其适用于普通肝素（UFH）/低分子肝素（LMWH）治疗禁忌的患者。推荐每日剂量为7.5mg，体重＞100kg可增至10mg，体重＜50kg可降至5mg；与依诺肝素治疗症状性DVT的安全性和有效性相当
• 血流动力学稳定PE初始抗凝：可选择磺达肝癸钠短期抗凝；除UFH和LMWH外，可选择磺达肝癸钠进行短期抗凝；每日皮下注射一次磺达肝癸钠，在初始治疗血流动力学稳定的PE患者时，至少与静脉调整剂量的UFH一样有效和安全
• 浅表静脉血栓（SVT）治疗：距深静脉交界处≥3cm且长度≥5cm，每日2.5mg，抗凝45天；距离深静脉交界处≥3cm且长度≥5cm，每日皮下注射2.5mg磺达肝癸钠，疗程45天；推荐每日一次2.5mg磺达肝癸钠，优于其他抗凝方案，抗凝治疗应持续45天；距深静脉交界处<3cm且长度≥5cm的SVT：按体重调整剂量，抗凝3个月后评估；距离深静脉交界处＜3cm且长度≥5cm，按体重给予治疗剂量磺达肝癸钠，每日一次；无论后续是否改用口服抗凝药，均建议抗凝3个月后评估是否继续抗凝；可根据体重每日一次给予治疗剂量的磺达肝癸钠，无论后续是否转为口服抗凝药，建议抗凝3个月后评估是否继续抗凝

围手术期预防静脉血栓栓塞（VTE）

• LMWH使用者：可选择磺达肝癸钠，区域麻醉患者术前停药2 - 4天，术后止血后恢复使用；替代低分子肝素（LMWH）预防VTE，区域麻醉患者术前停药2 - 4天，术后评估手术风险，6 - 8小时且导管拔除至少12小时后（止血满意）恢复用药；区域麻醉患者：评估手术风险后，通常术前2 - 4天停用，术后6 - 8小时且导管拔除至少12小时（止血满意后）可恢复使用；与LMWH相比，可降低院内VTE和轻微院内出血的发生率
• 全膝关节或髋关节置换术：术后止血后可使用，每日皮下注射2.5mg磺达肝癸钠；术后止血后且不早于术后6小时（硬膜外导管拔除4小时后），每日皮下注射2.5mg磺达肝癸钠；使用方法：术后止血后且不早于术后6小时（硬膜外导管拔除4小时后），每日皮下注射2.5mg；预防效果：与LMWH预防全膝关节置换术后DVT的效果相当，且不增加出血或其他不良事件的风险
• 髋部骨折手术（HFS）：术后止血后可使用，每日皮下注射2.5mg磺达肝癸钠；术后止血后且不早于术后6小时（硬膜外导管拔除4小时后），每日皮下注射2.5mg磺达肝癸钠；使用方法：术后止血后且不早于术后6小时（硬膜外导管拔除4小时后），每日皮下注射2.5mg；预防效果：比依诺肝素更有效地预防HFS患者的VTE

特定疾病应用建议

• 肿瘤住院患者：可用于VTE预防；推荐使用LMWH、磺达肝癸钠和普通肝素（UFH）等胃肠外抗凝剂；推荐药物：LMWH、磺达肝癸钠和UFH是推荐的胃肠外抗凝剂，用于癌症住院患者的VTE预防；安全性和有效性：结直肠癌手术后使用磺达肝癸钠安全有效，泌尿系统恶性肿瘤手术后使用磺达肝癸钠安全性良好
• 房颤复律后患者：按体重调整剂量抗凝；第一周：体重＜100kg，7.5mg qd；体重＞100kg，10mg qd；后三周：体重＜100kg，2.5mg qd；体重＞100kg，5mg qd；使用方案：第一周每日7.5mg（体重＜100kg）或10mg（体重＞100kg），随后3周每日2.5mg（体重＜100kg）或5mg（体重＞100kg）；治疗效果：在经食管超声心动图（TEE）引导的电复律患者的试点研究中耐受性良好，疗效与标准治疗相似，且更倾向于溶栓
• 肝硬化合并门静脉血栓患者：相对安全有效，但注意血小板计数影响；相对安全有效，但需注意肝硬化对血小板计数的影响；安全性和有效性：相对安全有效，但应注意肝硬化对血小板计数的影响；治疗效果：与LMWH相比，磺达肝癸钠治疗患者在36个月时血栓溶解的概率更高
• 抗磷脂综合征（APS）患者：可考虑使用，根据血栓风险选择治疗方案；有免疫性血小板减少症患者可考虑使用；复发血栓后，根据血栓风险选择治疗抗凝方案；APS 定义与特点：一种影响全身多器官系统的自身免疫性疾病，以持续携带抗磷脂抗体者发生血栓形成或产科并发症为特征；血栓形成风险：抗磷脂抗体处于中高风险水平，伴系统性自身免疫病或其他增加血栓风险的情况，初发血栓事件年风险可达 5%；治疗案例：有难治性血栓患者使用磺达肝癸钠治疗的案例，部分患者随访期间无事件发生；治疗建议：尤其是免疫性血小板减少症患者，可考虑使用磺达肝癸钠；复发性血栓的 APS 患者，不建议使用 NOACs；其他抗凝选择包括调整 VKAs 目标 INR 范围、标准治疗剂量的 LMWH、磺达肝癸钠或联合抗血小板治疗；复发性血栓形成后，根据血栓形成风险选择治疗性抗凝药物，包括维生素K拮抗剂（VKAs）、LMWH、磺达肝癸钠或在抗凝基础上联合抗血小板治疗
• 炎症性肠病（IBD）患者：中高血栓风险可考虑用于VTE预防；血栓风险评估为中或高时，可考虑用于VTE预防；IBD 患者 VTE 风险：因炎症反应、血小板激活、凝血因子改变及药物治疗影响，IBD 患者发生 DVT 或 PE 风险升高；临床试验：磺达肝癸钠用于急性住院中高危老年患者 VTE 治疗的双盲随机安慰剂对照试验，显示其可有效预防 VTE，且大出血事件频率与安慰剂组相似；指南推荐：美国血液学会、国际指南推荐，IBD 患者住院期间应进行血栓预防，LMWH 或磺达肝癸钠优于小剂量 UFH；中高血栓风险的 IBD 患者可考虑使用磺达肝癸钠进行 VTE 预防

特殊人群应用建议

• 有HIT史或血小板计数<50 x 10⁹/L孕妇：谨慎使用；必要时谨慎使用；抗凝时可谨慎使用磺达肝癸钠；肝素是 VTE 高风险孕妇一线抗凝剂；有相关案例显示磺达肝癸钠治疗效果良好，部分指南也支持其在孕妇中的谨慎使用
• 易栓症合并复发性自然流产孕妇：月经结束后开始抗凝，首选LMWH，有禁忌时谨慎使用；盆腔血栓综合征（PTS）合并复发性流产（RSA）的孕妇，备孕当月月经结束后开始抗凝，首选LMWH，有禁忌时可谨慎使用磺达肝癸钠；PTS合并RSA的孕妇：建议在备孕当月月经结束后开始抗凝，首选 LMWH，有禁忌时可谨慎使用磺达肝癸钠
• 磺达肝癸钠与复发性流产：PTS与RSA强相关，PTS中的凝血异常等并发症会影响胎儿发育，增加流产风险；治疗目的：降低或消除血栓栓塞事件风险，减少流产及产科并发症，改善妊娠结局；治疗效果：抗凝和/或抗血小板治疗可改善PTS及自身免疫异常导致的RSA患者妊娠结局；磺达肝癸钠与低分子肝素相比，不良反应少，妊娠结局相似
• 儿童抗凝治疗：可替代LMWH和华法林治疗VTE，剂量0.1mg/kg，每日一次；国外指南推荐：美国2015儿童抗凝剂使用指南推荐儿童抗凝剂包括普通肝素、低分子肝素、华法林和磺达肝癸钠，磺达肝癸钠有每日给药1次的优势；磺达肝癸钠治疗儿童VTE：初始剂量0.1mg·kg⁻¹，qd，平均治疗93天，91%新血栓患者血栓状态改善，7例严重出血，疗效和安全性与其他抗凝剂相似；可替代 LMWH 和华法林治疗 VTE，剂量为 0.1mg·kg⁻¹，qd；相关研究显示其疗效和安全性与其他抗凝剂相似；国外指南推荐儿童抗凝剂包括 UFH、LMWH、华法林和磺达肝癸钠，磺达肝癸钠有每日给药一次的优势

出血和过量管理建议

• 出血：体外试验显示APCC或rFVIIa可部分逆转活性，透析可部分清除；推荐意见：对于磺达肝癸钠导致的出血，体外试验显示活化凝血酶原复合物浓缩物或重组活化因子VII可部分逆转其活性，透析可部分清除磺达肝癸钠；依据：磺达肝癸钠无特异性逆转剂，维生素K和鱼精蛋白不能逆转其抗凝作用；临床前动物模型显示APCC可纠正内源性凝血酶潜力，缩短出血时间；健康志愿者研究显示高剂量rFVIIa可部分纠正相关指标；无特异性逆转剂，维生素 K 和鱼精蛋白不能逆转其抗凝作用；体外试验表明，活化凝血酶原复合物浓缩物（APCC）或重组活化因子 VII（rFVIIa）可部分逆转其活性，透析可部分清除磺达肝癸钠

指南总结与说明

• 局限性：部分推荐因研究结果有限未达既定标准，需后续更新；非临床使用标准，仅作学术指导，非法律依据

静脉血栓栓塞症相关研究与指南

药物疗效与安全性研究

• 抗凝剂用于全髋关节和膝关节置换术后血栓预防的疗效和安全性
• 磺达肝癸钠与低分子肝素用于围手术期手术血栓预防的比较
• 磺达肝癸钠与依诺肝素预防骨科大手术后静脉血栓栓塞症的疗效和安全性
• 依诺肝素和磺达肝癸钠预防血栓栓塞的选择
• 复发性流产患者使用磺达肝癸钠与低分子肝素的妊娠结局和不良事件
• 全膝关节置换术后低分子肝素和磺达肝癸钠疗效比较

疾病研究

• 炎症性肠病中的血栓形成
• 全关节置换术后静脉血栓栓塞症
• 日本患者急性肺栓塞和急性深静脉血栓的磺达肝癸钠治疗评估
• 血栓性抗磷脂综合征的诊断和管理
• 全球血栓负担的流行病学方面

指南与共识

• 非手术患者静脉血栓栓塞症的预防
• 静脉血栓疾病的抗栓治疗
• 亚洲静脉血栓栓塞症指南：预防静脉血栓栓塞症的更新建议
• 美国血液学会2021年癌症患者静脉血栓栓塞症管理指南
• 2019版肿瘤相关静脉血栓栓塞症防治指南
• 接受抗血小板和抗凝药物治疗患者的介入脊柱和疼痛操作指南
• 英国国家卫生与保健卓越研究所关于16岁以上人群静脉血栓栓塞症的指南
• 心血管疾病合并妊娠的管理指南
• 欧洲血管外科学会2021年静脉血栓管理临床实践指南
• 欧洲血管外科学会2023年血管疾病抗栓治疗临床实践指南
• 美国国立综合癌症网络癌症相关静脉血栓栓塞性疾病临床实践指南
• 亚太地区髋膝关节置换术和髋部骨折手术静脉血栓栓塞症共识解读

儿童相关研究

• 儿童抗凝药物使用指南
• 磺达肝癸钠治疗儿童静脉血栓栓塞症的长期回顾性队列研究
• 磺达肝癸钠在1 - 18岁儿童中的药代动力学和安全性研究

其他

• 复发性流产诊断和治疗专家共识解读
• 介入脊柱和疼痛操作指南
• 接受抗凝剂治疗患者的围手术期考虑和管理
• 系统评价方法学质量评估工具的开发
• 非随机研究质量评估量表
• 循证医学中的证据检索与评价